SLU-PP-332 250 mcg (60 Capsules) – Peptide Sciences

Uma análise do papel que os ERRs desempenham na expressão de genes que impactam a função mitocondrial.
Fonte: Nature

Uma das maneiras pelas quais os cientistas determinaram a importância dos receptores ERR para a tolerância ao exercício foi criando modelos de camundongos, chamados knockouts, que não possuíam os genes ERR e, portanto, não tinham receptores ERR no músculo esquelético. Esses camundongos apresentaram profunda intolerância ao exercício. Os receptores ERRα e ERRγ parecem ser os mais importantes para a tolerância ao exercício, com os camundongos knockout para esses dois genes apresentando músculos pálidos sob exame microscópico, bem como intolerância severa ao exercício e capacidade oxidativa reduzida. Eles também mostraram incapacidade de alternar para a utilização de lipídios (gordura), o que é crucial para exercícios de resistência ^.2] .

O ERRα regula genes envolvidos na gliconeogênese (produção de glicose no sangue a partir de reservas de energia não glicídicas), no metabolismo de ácidos graxos e na termogênese do tecido adiposo marrom. Também regula os níveis de colesterol, glicose, insulina e triglicerídeos. É um receptor necessário para a resposta a estresses fisiológicos e patológicos e demonstrou ser um alvo da classe de medicamentos estatinas.

O ERRγ é muito semelhante ao ERRα. É um importante regulador da atividade mitocondrial, desempenha um papel vital na transcrição gênica e é um dos principais alvos do bisfenol A. Curiosamente, a ligação do bisfenol A (BPA) ao receptor ERRγ pode ser uma das razões pelas quais o BPA tem sido associado à síndrome metabólica, bem como ao câncer. A ligação do BPA ao ERRγ provavelmente interfere em sua capacidade de regular a atividade mitocondrial, levando diretamente à desregulação da glicose e, eventualmente, à síndrome metabólica. O BPA é conhecido há muito tempo como um desregulador endócrino, apresentando efeitos na resistência óssea e no desenvolvimento sexual em camundongos ^{[3Compreender os receptores aos quais o BPA se liga não só ajuda os pesquisadores a neutralizar melhor os efeitos dessa substância química tão conhecida, como também proporciona uma compreensão mais profunda do desenvolvimento} de mamíferos e da patogênese de certas doenças.

O ERRγ também está sendo investigado por seu potencial papel na patogênese da doença de Parkinson. Aparentemente, a deficiência do receptor gama relacionado ao estrogênio pode acelerar a toxicidade mediada pela sinucleína, enquanto a superexpressão pode reduzir a carga de corpos de inclusão e retardar essa toxicidade. Assim, agonistas do ERRγ, como o SLU-PP-332, estão sendo investigados como um possível tratamento para a doença de Parkinson ^{.4Há muito tempo se acredita que a disfunção mitocondrial} contribui para a doença de Parkinson e, portanto, faz sentido que o ERRγ tenha demonstrado benefícios nessa condição.

ERRβ difere um pouco dos outros dois ERRs, sendo sua função primária aparentemente a de regular a transição de células-tronco pluripotentes de um estado para outro. Assim, ERRβ provavelmente desempenha um papel importante na regeneração, crescimento e desenvolvimento de tecidos. É o menos compreendido dos ERRs.

SLU-PP-332: Uma nota sobre biodisponibilidade

Um dos fatores que torna o SLU-PP-332 tão importante é sua capacidade de atingir os receptores ERR em todo o corpo após a injeção. Isso permite que o SLU-PP-332 seja usado em pesquisas in vivo (dentro de organismos vivos). Embora agonistas de receptores ERR tenham sido desenvolvidos no passado, a maioria deles era útil apenas para pesquisas in vitro (fora de organismos vivos), pois eram degradados ou incapazes de atingir seus alvos pretendidos. O SLU-PP-332 é um dos primeiros compostos a apresentar atividade de ligação a ERR em células vivas reais, além de um perfil de segurança aceitável. Adicionalmente, o SLU-PP-332 é um dos primeiros agonistas de ERRα desenvolvidos. Enquanto os agonistas de ERRβ/γ foram relativamente fáceis de projetar, os agonistas de ERRα se mostraram difíceis de obter. Até o desenvolvimento do SLU-PP-332, não existia nenhum agonista de ERRα, apesar de o ERRα ter sido o primeiro ERR identificado ^{.5Este composto ,} justificadamente, revolucionou o campo da pesquisa sobre mimetizadores do exercício.

SLU-PP-332: Um imitador de exercícios

Os benefícios do exercício físico são inúmeros. Pesquisas indicam que exercícios cardiovasculares, como corrida, podem potencializar a perda de peso, aumentar a massa e a função muscular, fortalecer os ossos, melhorar o bem-estar cardiovascular, beneficiar o cérebro e o sistema nervoso central e até mesmo retardar o processo de envelhecimento ^{.6Os problemas com o exercício, claro} , são que nem todos o consideram agradável e pode ser difícil encontrar tempo para praticá-lo. Por esses e outros motivos, pesquisadores têm buscado há tempos compostos que possam simular os benefícios do exercício. Às vezes chamada de “exercício engarrafado”, a busca por compostos que imitem os efeitos benéficos do exercício levou à descoberta dos seguintes compostos.

• Os agonistas do GLP-1, como a semaglutida, podem potencializar a perda de peso e suprimir o apetite, ambos efeitos positivos do exercício físico.
• A sermorelina, o CJC-1295 e outros agonistas do hormônio liberador do hormônio do crescimento (GHRH) podem aumentar os níveis do hormônio do crescimento, levando a um aumento da massa muscular, redução da massa gorda e melhoria da função cardiovascular.
• Tanto o Selank quanto o Semax podem aumentar os níveis do fator neurotrófico derivado do cérebro, o que pode melhorar a função cognitiva e retardar os efeitos do envelhecimento.

Os peptídeos acima representam apenas uma amostra dos compostos que demonstraram mimetizar alguns dos benefícios do exercício sem efeitos colaterais graves. Antes do SLU-PP-332, poucos compostos que melhoravam a respiração celular haviam sido isolados. Respiração celular é o termo usado para descrever a geração de energia pelas células do corpo. A maior parte dessa geração de energia ocorre nas mitocôndrias, que estão localizadas dentro das células. As mitocôndrias respondem muito bem ao exercício, que não só aumenta a eficiência dessas usinas de energia celular, como também aumenta seu número dentro da célula. O aumento no número e na função das mitocôndrias está associado ao aumento da taxa metabólica basal, à melhora da tolerância à glicose, à redução da resistência à insulina, ao aumento da resistência física, ao crescimento acelerado de pequenos vasos sanguíneos e a benefícios emergentes, como a melhora da saúde cardiovascular.

Foi demonstrado que o SLU-PP-332 impacta diretamente a saúde das mitocôndrias ^[7] , ^[8Como resultado de seu impacto nas mitocôndrias, o SLP-PP-332 demonstrou aumentar a resistência e impulsionar a perda de peso, tudo isso sem qualquer alteração nos hábitos de exercício ou na ingestão de alimentos. De fato, camundongos que receberam SLU-PP-332 duas vezes ao dia durante um mês perderam um total de 12% do seu peso corporal. Pesquisas em camundongos revelaram ainda que o SLU-PP-332 pode ajudar a aliviar a síndrome metabólica, que até então se mostrava muito difícil de ^tratar .5] .

SLU-PP-332 e resistência

Pesquisas em ratos mostram que a superexpressão de ERRγ aumenta a densidade mitocondrial. Em outras palavras, níveis elevados de atividade de ERRγ resultam em mais mitocôndrias por célula. Com mais mitocôndrias, as células conseguem utilizar oxigênio e nutrientes mais rapidamente e fornecer energia à célula de forma mais eficiente. Isso significa que a célula demora mais para se fatigar. Nos músculos, isso se traduz em maior capacidade de exercício.

Curiosamente, o ERRγ também aumenta a densidade de vasos sanguíneos no músculo esquelético. Isso traz dois benefícios. Primeiro, o aumento da densidade de vasos sanguíneos significa que o oxigênio e os nutrientes podem ser entregues aos tecidos de forma mais eficiente e os resíduos metabólicos podem ser eliminados com mais facilidade. Isso, naturalmente, aumenta a tolerância ao exercício. O segundo benefício é que o aumento da densidade de vasos sanguíneos está associado ao aumento da sensibilidade à insulina e a menores taxas de diabetes ^.9] .

Então, qual é exatamente a eficácia do SLU-PP-332 no aumento da resistência? Em modelos de camundongos com peso normal, o SLU-PP-332 permitiu que os camundongos corressem 70% mais tempo e 45% mais longe do que os camundongos do grupo controle ^{[5Tudo isso resulta de um aumento na geração de energia em nível celular, o que permite que os músculos permaneçam em estado aeróbico por períodos mais longos. Claro, os músculos precisam obter essa energia de alguma fonte armazenada, e é por isso que o SLU} -PP-332 também pode ajudar a aumentar a queima de gordura.

SLU-PP-332 e função muscular

Pesquisas mostram que a expressão de ERR no músculo esquelético é induzida em resposta a uma sessão de exercícios. Assim como muitos aspectos da fisiologia humana, a densidade de ERR responde ao estresse da mesma forma que a massa muscular. O exercício cria um déficit de oxigênio nas células musculares esqueléticas, o que leva essas células a produzirem mais ERRs. Isso é semelhante ao que ocorre quando o levantamento de peso gera estresse nas células musculares esqueléticas e as leva a gerar mais fibras musculares. O SLU-PP-332 tem o mesmo efeito sobre os ERRs que o exercício, levando a uma melhor utilização de oxigênio e nutrientes por esses músculos e, consequentemente, a uma melhor função muscular ^.2] .

SLU-PP-332 e Saúde Cardíaca

O SLU-PP-322 é por vezes referido como um agonista pan-ERR porque tem atividade em todos os ERRs. Em modelos murinos de insuficiência cardíaca, o SLU-PP-332 demonstrou melhorar a fração de ejeção, reduzir as taxas de fibrose e aumentar a sobrevivência na insuficiência cardíaca induzida por sobrecarga de pressão. O composto também ajuda a normalizar a oxidação de ácidos graxos no coração e a melhorar a homeostase energética ^.10] .

A fibrose é extremamente problemática na insuficiência cardíaca, pois é um problema progressivo que substitui lentamente o tecido cardíaco funcional por tecido cicatricial não funcional. A fibrose, outro termo para cicatrização cardíaca, pode levar à incapacidade do coração de se contrair e bombear o sangue adequadamente, podendo inclusive causar problemas de condução cardíaca e arritmias. Combater a fibrose é um dos principais objetivos do tratamento após o início da insuficiência cardíaca. A capacidade de controlar essa complicação específica da lesão cardíaca é fundamental para preservar a função cardíaca e, em última instância, prevenir a morte cardíaca.

Uma das maneiras pelas quais o SLU-PP-332 protege o coração contra a fibrose é através da regulação da autofagia. A autofagia é um mecanismo essencial de reciclagem em muitos tecidos, que ajuda a remover células doentes e danificadas para que possam ser substituídas por células saudáveis e funcionais. Os ERRs podem induzir a autofagia através do fator de transcrição EB (TFEB). Ao induzir a atividade do TFEB, os ERRs podem aumentar a autofagia e ajudar a prevenir o acúmulo de células danificadas e tecido cicatricial, permitindo que as células funcionais prosperem ^.11] .

SLU-PP-332 e Saúde Cerebral

A doença de Parkinson é uma doença neurodegenerativa caracterizada pela perda de neurônios dopaminérgicos em uma região específica do cérebro chamada substância negra pars compacta. Neurônios em outras áreas do cérebro também podem apresentar acúmulo da proteína alfa-sinucleína e formação de corpos de Lewy. Os corpos de Lewy estão associados a um tipo específico de demência, denominada demência com corpos de Lewy. Ela pode ou não ser acompanhada por outros sintomas da doença de Parkinson, como tremores e discinesia.

Todos os neurônios são extremamente sensíveis ao estresse oxidativo, mas pesquisas indicam que os neurônios associados à doença de Parkinson são especialmente vulneráveis ao estresse oxidativo e à disfunção mitocondrial. Mesmo uma breve interrupção no fornecimento de energia a esses neurônios pode ter consequências catastróficas. Pesquisas em pacientes com doença de corpos de Lewy mostram uma deficiência na expressão de genes envolvidos na respiração e função mitocondrial. Tudo isso sugere que, embora muitos fatores diferentes (como acidente vascular cerebral, exposição a substâncias químicas, etc.) possam levar à doença de Parkinson, a via comum é a falta de produção robusta de energia pelas mitocôndrias. Assim, o direcionamento da função mitocondrial tem sido um objetivo da pesquisa sobre a doença de Parkinson há muito tempo.

Como se verificou, o ERRγ é necessário para manter o conteúdo mitocondrial e a expressão de genes relacionados à autofagia, respiração e metabolismo mitocondrial, ciclo de vesículas sinápticas, regulação transcricional e transporte mediado por vesículas. Em outras palavras, os próprios receptores que o SLU-PP-332 visa desempenham um papel crítico na regulação da função mitocondrial em neurônios, bem como em vários outros aspectos da função neuronal ^.4Há bons motivos para acreditar que os agonistas do receptor ERR trarão esperança para os pacientes com Parkinson no futuro ^.

SLU-PP-332: Restrição Calórica e Envelhecimento

A função renal diminui com a idade, mas a perda grave dessa função é consequência de distúrbios como hipertensão e síndrome metabólica. Acredita-se que essas condições levem à inflamação nos rins e à eventual disfunção mitocondrial, que é a causa final da doença renal. Os rins são, portanto, um excelente marcador do envelhecimento geral e um bom órgão para pesquisas sobre os efeitos do envelhecimento.

Pesquisas em rins humanos e de camundongos mostraram que a taxa de excreção renal (ERR) diminui com a idade, exceto em indivíduos submetidos à restrição calórica ao longo da vida. A restrição calórica é uma das poucas atividades com comprovada ação antienvelhecimento e é conhecida por prolongar tanto a expectativa de vida quanto a qualidade de vida. Camundongos submetidos à restrição calórica apresentam melhora na função renal quando comparados a controles da mesma idade.

Com base nesta pesquisa, é razoável concluir que a sinalização ERR é um fator crítico para o bem-estar a longo prazo e, de fato, pesquisadores revelaram que a restrição calórica protege contra o aumento da albumina na urina relacionado à idade, o aumento de citocinas inflamatórias e a disfunção mitocondrial. Esses mesmos benefícios também são observados em camundongos que receberam SLU-PP-332 e não foram submetidos à restrição calórica ^{.12Em particular, a atividade no ERRα} demonstrou ser a mais benéfica para simular os efeitos da restrição calórica, e o SLU-PP-332 é o único agonista de ERRα disponível para testes in vivo.

É importante notar que a disfunção mitocondrial é uma das principais características do envelhecimento e está intimamente ligada ao processo de senescência celular. A diminuição da capacidade das mitocôndrias de produzir energia resulta na produção de radicais livres de oxigênio, que podem ser extremamente prejudiciais às células. Os radicais livres levam a danos celulares e isso, por sua vez, leva à senescência ou ao câncer e outras doenças graves quando a senescência é ineficaz. A capacidade de proteger a função mitocondrial e, assim, reduzir a geração de radicais livres é um dos principais objetivos dos pesquisadores antienvelhecimento ^{.13O SLU} -PP-332 é o primeiro composto que demonstrou melhorar diretamente a saúde mitocondrial.

Ilustração da produção de espécies reativas de oxigênio (radicais livres) mitocondriais na senescência.
Fonte: PubMed

Existem outros agonistas de ERR? 

O SLU-PP-332 é um dos três principais agonistas de ERR atualmente em investigação. Os outros dois são o SLU-PP-1072 e o SLU-PP-915. Dos dois, o SLU-PP-1072 é o mais semelhante ao 332, pois interage principalmente com as variantes alfa e gama do ERR e demonstrou impactar a função mitocondrial no músculo esquelético. Ele tem sido investigado principalmente por sua capacidade de induzir apoptose em células de câncer de próstata e está sendo estudado como um potencial tratamento para o câncer de próstata ^.14] .

Embora semelhante aos seus homólogos, o SLU-PP-915 tem sido investigado principalmente pelos seus benefícios na insuficiência cardíaca. O SLU-PP-915 é estruturalmente distinto do 332, mas ambos demonstraram melhorar a fração de ejeção cardíaca, diminuir a fibrose após lesão cardíaca e aumentar as taxas de sobrevivência em modelos murinos de insuficiência cardíaca. Tanto o ERRα quanto o ERRγ são importantes reguladores do metabolismo cardíaco ^[15] .

SLU-PP-332: Resumo 

O SLU-PP-332 é um agonista do receptor relacionado ao estrogênio com afinidade primária pelos receptores ERRα e ERRγ. Sua ligação ao ERRβ é mais limitada. Pesquisas iniciais revelaram que o SLU-PP-332 atua principalmente nas mitocôndrias, aumentando sua capacidade de gerar energia e reduzindo o estresse oxidativo. Isso, por sua vez, resulta em maior tolerância e resistência ao exercício. Estudos adicionais demonstraram que o SLU-PP-332 pode melhorar a saúde cardiovascular, proteger os rins dos efeitos do envelhecimento e auxiliar no combate à patogênese da doença de Parkinson. Embora a pesquisa sobre o SLU-PP-332 ainda esteja em seus estágios iniciais, o composto já apresentou resultados notáveis e abriu uma área totalmente nova para exploração. O SLU-PP-332 está ajudando os cientistas a compreender melhor a fisiologia humana e provavelmente levará ao desenvolvimento de diversos compostos terapêuticos no futuro.

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